Proyectos de investigación

Las células madre hematopoyéticas (CMH) permanecen principalmente en un estado quiescente, dividiéndose y autorrenovándose ocasionalmente para mantener el reservorio de células madre, asegurando la producción continua de células sanguíneas. Las alteraciones en la estabilidad y función del genoma mitocondrial pueden desestabilizar el equilibrio entre autorrenovación y diferenciación, afectando la frecuencia de células del sistema inmunitario y la homeostasis tisular debido a la acumulación de células inmunes senescentes. Estas alteraciones podrían explicar la variabilidad en los síntomas observados entre pacientes con enfermedades mitocondriales. Las enfermedades mitocondriales de herencia materna presentan mutaciones primarias del ADN mitocondrial (mtADN), mientras que las mutaciones secundarias surgen por defectos en proteínas nucleares responsables del mantenimiento del mtADN. La pérdida de capacidad mitocondrial en modelos preclínicos de ratón y pacientes con enfermedades mitocondriales afecta la función de los órganos, aunque los mecanismos moleculares subyacentes aún no están completamente definidos.

El principal objetivo de nuestro proyecto es identificar biomarcadores y evaluar el espectro de mutaciones del mtDNA en células hematopoyéticas, con el objetivo futuro de mejorar el diagnóstico y tratamiento de enfermedades mitocondriales. La identificación de nuevos mecanismos regulatorios en la hematopoyesis bajo condiciones de estrés celular y el desarrollo de terapias dirigidas a mejorar la función mitocondrial en CMH murinas y humanas aportarán un conocimiento esencial sobre la variabilidad individual, susceptibilidad a enfermedades y respuestas a tratamientos. Los efectos de la inestabilidad del genoma mitocondrial en CMH y células del sistema inmunitario serán estudiados en modelos preclínicos de enfermedades mitocondriales (PolgAD275A; mutación asociada a deficiencia de corrección del genoma mitocondrial), así como muestras de sangre de pacientes con mutaciones primarias y secundarias en el mtDNA (m.3243A>G y POLG, respectivamente). Comprender la linfopenia en ratones PolgAD275A es clave para desentrañar los mecanismos de estas enfermedades y desarrollar estrategias terapéuticas para deficiencias inmunes asociadas a mutaciones que comprometen la integridad del mtDNA. También se evaluarán intervenciones farmacológicas y genéticas en CMH que puedan restaurar la homeostasis inmune y mejorar la función cardiopulmonar en modelos preclínicos. Actualmente, no existen tratamientos efectivos para estas enfermedades mitocondriales, lo que resalta la relevancia de este estudio para abrir nuevas posibilidades terapéuticas, incluyendo el manejo de síntomas no inmunológicos relacionados con condiciones mitocondriales.