De las casi 8000 enfermedades catalogadas como enfermedades raras (ER), entre 4.000 y 5.000 carecen de tratamiento. El reducido número de pacientes susceptibles de beneficiarse de una terapia específica, unido a la necesidad de caracterizar de forma exhaustiva las consecuencias moleculares de las variantes, han sido factores relevantes para entender el escaso interés que estas patologías han despertado en la industria farmacéutica.

En el momento actual la apuesta creciente por la ingeniería de proteínas, la tecnología de RNA o la edición génica, están alentando el interés de la industria farmacéutica por patologías con alta tasa de mortalidad y sin terapia efectiva. En esta situación se encuentra PMM2-CDG, un trastorno genético autosómico recesivo causado por la deficiencia en fosfomanomutasa 2 (PMM2), enzima citosólica que cataliza la activación de manosa-6P a manosa-1P primer paso en ruta de glicosilación de proteínas.

Es una enfermedad multisistémica con afectación neurológica severa y atrofia del cerebelo. En este proyecto proponemos combinar la entrega dirigida de diferentes fármacos utilizando nanoformulaciones biocompatibles dirigidas al hígado y nanofórmulas que consigan atravesar la barrera hematoencefálica. Los ensayos se realizarán en una cascada de validación que se iniciará en modelos celulares knockout de PMM2 generados por edición genética seguido de una validación en fibroblastos de pacientes, y finalmente en hepatocitos, Purkinje y en organoides cerebrales obtenidos de hiPSC de pacientes.

En estos modelos se evaluará la recuperación de la actividad PMM2, así como la recuperación de procesos celulares afectados mediante el análisis de las firmas epigenéticas, transcriptómicas y glicoproteómica. Finalmente, se propone la evaluación del efecto y la biodistribución en el modelo murino de Pmm2-CDG.