Proyectos de investigación

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una enfermedad rara (28/100.000) caracterizada por una amplia heterogeneidad clínica y genética. La secuenciación de exoma de una familia con CMT tipo axonal reveló una mutación novel p.R190W en el gen MORC2, hasta la fecha no relacionado con neuropatías. Posteriormente, el análisis mutacional en nuestra serie clínica identificó tres casos esporádicos: dos de ellos con la misma mutación y uno con el cambio novel MORC2 p.S25L. Adicionales análisis genéticos e in silico han confirmado las mutaciones y predicho que son patológicos.

El cuadro clínico es variable: debut congénito o infantil y un fenotipo similar a atrofia muscular espinal o inicio en la segunda década con calambres, debilidad distal y pérdida sensitiva. Las dos mutaciones detectadas se localizan en el dominio ATPasa de MORC2. La mutación p.S25L conduce a una drástica reducción de la actividad ATPasa, mientras que p.R190W no la altera.

El estudio de expresión de MORC2, mediante PCR cuantitativa, reveló que entre otros tejidos murinos, se expresa en nervio ciático, médula espinal y cerebro. Resultados similares se obtuvieron mediante inmunoblot de proteínas totales. En su conjunto se demuestra por primera vez la expresión de MORC2 en sistema nervioso periférico. En cuanto a la expresión de MORC2 en nervio ciático, ésta se caracteriza por una expresión diferencial en los primeros estadios de vida, y también por una expresión diferencial de RNA y proteína lo que sugiere que el gen está bajo una regulación estricta de expresión y, por tanto, MORC2 podría jugar un papel en la diferenciación de los nervios periféricos.

Los estudios de inmunofluorescencia en cortes transversales y longitudinales (tissed fibers) de nervio ciático de ratón indican que MORC2 se expresa en axoplasma, en citoplasma y núcleo de célula de Schwann, colocalizando con un marcador de neurofilamento, pero no en mielina compacta. Este último hallazgo es importante porque mantiene relación con la patología axonal que muestran los pacientes con mutaciones en MORC2.