Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) representan un enfoque revolucionario en inmunoterapia, en el que las propias células T de un paciente se modifican genéticamente para reconocer y destruir células cancerígenas. Esta terapia ha demostrado un éxito notable en el tratamiento de ciertos cánceres hematológicos. Sin embargo, su eficacia contra tumores sólidos sigue siendo limitada, en parte debido a la disfunción que experimentan las células CAR-T dentro del microambiente tumoral.

Este proyecto tiene como objetivo principal identificar los mecanismos moleculares que subyacen a la disfunción de las células CAR-T en tumores sólidos y desarrollar estrategias innovadoras para mejorar su eficacia terapéutica. Para ello, se investigarán los mecanismos intrínsecos de las células T responsables de esta disfunción. Utilizando la tecnología CRISPR-Cas9, se inactivarán genes candidatos previamente identificados y se analizará su impacto en la funcionalidad de las células CAR-T. Este análisis permitirá desentrañar cómo estos genes contribuyen a la disfunción celular y cómo su eliminación podría restaurar su actividad antitumoral. Adicionalmente, se evaluará la posibilidad de modular farmacológicamente la expresión de los genes candidatos mediante agentes existentes. Esta estrategia buscará determinar si el uso combinado de fármacos y células CAR-T puede aumentar la eficacia de la terapia contra tumores sólidos. Finalmente, se explorará el uso de los genes candidatos como sitios de integración para transgenes terapéuticos. Esta aproximación permitiría la expresión localizada de agentes terapéuticos directamente en el microambiente tumoral, previniendo al mismo tiempo la disfunción de las células CAR-T.

Los resultados de este proyecto tienen el potencial de revolucionar el tratamiento de los tumores sólidos al superar barreras actuales de la terapia CAR-T. Este avance no solo representaría un paso significativo hacia terapias más efectivas y específicas, sino que también ampliaría las opciones terapéuticas disponibles para pacientes con cáncer.