La lipofuscinosis neuronal ceroidea es un grupo de enfermedades neurodegenerativas hereditarias raras , caracterizadas por una acumulación de depósitos lisosomales. Actualmente no tienen cura, y los niños afectados suelen fallecer de forma prematura. Existen catorce tipos de NCLs, siendo las mutaciones en los genes CLN1 y CLN3 las más comunes.¹ 

La S-acilación, o palmitoilación, es la unión reversible de ácidos grasos a residuos de cisteína mediante un enlace tioéster. 2 Esta modificación lipídica es esencial para regular la actividad de muchas proteínas celulares. La acilación y desacilación de proteínas está catalizada por enzimas y su degradación se produce en el lisosoma. Estudios han relacionado las formas más comunes de NCL, CLN1 y CLN3, con el metabolismo lisosomal de proteínas S-aciladas.

En particular, CLN1 está asociada con una deficiencia de la enzima palmitoil-proteína tioesterasa 1 (PPT1), que afecta la degradación lisosómica de proteínas S-aciladas.3,4 Otra proteína lisosomal, cuya disfunción es la causa del tipo más común de NCL, es CLN3. Su función precisa sigue siendo incierta, aunque algunos trabajos han sugerido su actividad como desaturasa de ácidos grasos específicamente en proteínas S-aciladas. 5 Comprender los mecanismos moleculares de estas proteínas podría proporcionar biomarcadores, herramientas diagnósticas y nuevas estrategias terapéuticas para estas enfermedades neurodegenerativas.

Aunque inicialmente se pensaba que la S-acilación se restringía a la modificación con ácido palmítico, estudios recientes demuestran que incluye diversos ácidos grasos de diferente longitud y grado de insaturación. Nuestro primer objetivo es dilucidar la especificidad de sustrato de PPT1. Diseñaremos un ensayo, mediante la síntesis de un nuevo substrato, que permita estudiar su capacidad para hidrolizar diferentes tioésteres. Este ensayo facilitará también la posterior identificación de nuevos inhibidores de este enzima.

El segundo objetivo es estudiar la composición del S-aciloma lisosomal. Recientemente hemos descrito un método que emplea hidroxilamina (HA) para liberar ácidos grasos de proteínas S-aciladas y analizar su composición por espectrometría de masas. 6 Sobre esta base, se sintetizarán derivados de HA con grupos dirigidos a lisosomas para examinar específicamente la composición del S-aciloma en este orgánulo. El tercer objetivo busca emplear todas las herramientas previamente desarrolladas para investigar el papel propuesto de CLN3 como una desaturasa de ácidos grasos empleando células que sobreexpresan esta proteína.

En conjunto, los resultados de esta investigación buscarán a avanzar en la comprensión de las NCL y de las proteínas involucradas, facilitando potencialmente la identificación de nuevas estrategias de tratamiento para los niños que sufren estos trastornos raros y fatales.