Proyectos de investigación

La secuenciación masiva paralela se ha convertido en una herramienta extremadamente poderosa para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedades genéticas. Para la identificación de nuevos genes y mutaciones en nuestra cohorte de pacientes con sospecha de enfermedades metabólicas hereditarias y sin confirmación diagnóstica, hemos implementado distintos procedimientos de arrays de genotipado y secuenciación masiva paralela (MPS), incluidos paneles "customizados" para la captura de exomas de un número limitado de genes, y la utilización del panel comercial TruSight One (TSO), capaz Producción Científica 7 Artículos generados en Revistas 9 Comunicaciones en congresos nacionales 7 Comunicaciones en congresos internacionales 101 de capturar los 4.800 genes del "exoma clínico". Hasta la fecha, han sido 23 los pacientes analizados por MPS, y 13 en los que se han encontrado mutaciones bialélicas potencialmente responsables de patología. Sin embargo, y aunque la secuenciación masiva agiliza el estudio de un gran número de genes, también incrementa exponencialmente el número de variantes de significado clínico incierto, y para las que incluso después de una evaluación multidisciplinaria, se requieren estudios de función. Aquí se encuentran muchas de las más de 32 mutaciones identificadas en el gen GLDC, máximo responsable de la Hiperglicinemia No Cetósica (NKH), y para las que hemos implementado un estudio pormenorizado de expresión. También se han completado otros estudios funcionales en los genes ACAD9 y NDUFS4.

Para los genes PPM1K y BCKDK que codifican para la fosfatasa y quinasa implicadas en la regulación de la actividad α-ceto-ácido de cadena ramificada deshidrogenasa humana hemos demostrado claramente su implicación en presentaciones específicas de Jarabe de Arce (MSUD) para el primero, y espectro autista para el segundo.

Nuestro segundo objetivo sigue siendo la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas desde la comprensión de la patología, como en el caso de la deficiencia en BCKDK, donde tras demostrar la aplicabilidad de la terapia nutricional, hemos caracterizado la respuesta mitocondrial a la deficiencia y demostrado la existencia de un déficit bioenergético susceptible de convertirse en una nueva diana accionable; o tras la identificación del mecanismo molecular del cambio, y posterior evaluación de distintas opciones terapéuticas. Este es el caso del uso de drogas supresoras de parada, ya ensayadas en células MSUD y en fase de experimentación para NKH.