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La Epidermolisis Bullosa Distrófica Recesiva (EBDRsg) es una enfermedad huérfana que no tiene cura y que se define por una ausencia parcial o completa de colágeno VII en la unión dermo-epidérmica debido a mutaciones en el gen COL7A1. Los pacientes presentan erosiones por todo el cuerpo y heridas crónicas que se complican con pseudosindactilia y predisposición a desarrollar carcinomas epidermoides agresivos tempranos.

En el presente proyecto hemos valorado la seguridad y la eficacia preliminar del trasplante (autólogo y/o alogénico) de piel bioingenierizada naturalmente proveedora de Col VII y otros factores promotores de la cicatrización. El interés de dichas estrategias radica en la naturaleza de las células troncales terapéuticas, escrupulosamente seleccionadas para eludir, en la medida de lo posible, el problema del rechazo inmunológico y potenciar la permanencia de los injertos. Las células terapéuticas se administran empleando una matriz de fibrina, fuente de factores de crecimiento estructuralmente optimizada para incorporarse en el tejido circundante facilitando la persistencia de células madre así como el remodelado dérmico que actuarán sinérgicamente potenciando la cicatrización de heridas asociadas a EBDR:

• Estrategia 1. Piel bioingenierizada conteniendo células madre epidérmicas autólogas espontáneamente "revertidas" mediante un proceso de mosaicismo somático que ocurre en las células madre epidérmicas. Hemos identificado los mecanismos de reversión en un total de 8 pacientes con EBDR (Pasmooji et al., 2010; Kiritsi et al., 2014.), generado un banco de células de EB revertidas, validado esta estrategia a nivel preclínico (Gostynski et al., 2014) y tratado dos pacientes en el contexto de uso compasivo. En ambos casos, se ha mejorado el proceso de cicatrización, al menos de forma transitoria, en ausencia de efectos adversos.
• Estrategia 2. Piel bioingenierizada conteniendo células madre epidérmicas alogénicas de donantes histocompatibles. Hemos valorado la capacidad regenerativa y la seguridad del empleo de piel HLA idéntica en 4 pacientes con EBDRsg. La histocompatibilidad reduciría el riesgo de rechazo posibilitando así el injerto y la corrección de la fragilidad cutánea de forma permanente. En tres de los pacientes trasplantados se observó ausencia de efectos adversos, así como beneficios en respuesta al tratamiento en términos de disminución del dolor en la zona trasplantada, signos de aceptación del trasplante con una mejora clínica concomitante en cuanto a la reducción de la fragilidad cutánea (ausencia permanente de formación de ampollas). Dicha mejora va acompañada, hasta el último seguimiento realizado en cada caso, por la expresión de colágeno VII (Escámez et al., 2013). En el cuarto paciente tratado la piel bioingenierizada histocompatible no injertó, observándose signos de rechazo y una respuesta aloinmunorreactiva (cultivos mixtos linfocitarios: CML). Los resultados prueban conceptualmente la validez de esta estrategia y apuntan a la necesidad de realizar, además del tipaje del HLA, pruebas funcionales para minimizar el riesgo de rechazo.
• Estrategia 3. Dermis bioingenierizada conteniendo células madre mesenquimales alogénicas aisladas de tejido adiposo (ADMSC). Las ADMSCs son células madre adultas, dotadas de llamativas propiedades biológicas con un importante efecto anti-inflamatorio así como pro- angiogénico y antimicrobiano. Hemos desarrollado una nueva dermis bioingenierizada, ADMSC-fib que ha obtenido la designación de medicamento huérfano (EMA/OD/197/14) para el tratamiento de la EBDR y tratado dos pacientes con EBDRsg. Tras el tratamiento con ADMSC-fib, y en ausencia de efectos adversos, el proceso de cicatrización de las heridas crónicas ha mejorado pero no se ha conseguido el cierre completo de la úlcera. El proyecto está registrado en ORPHANET con Referencia ORPHA300805.

Los resultados obtenidos, aunque todavía preliminares, nos han permitido valorar en un contexto clínico la factibilidad y el potencial de las estrategias terapéuticas propuestas, así como allanar el camino para su optimización y futuro desarrollo. El empleo personalizado y alternativo de estas estrategias podría cubrir en su conjunto, el tratamiento de un alto porcentaje de pacientes con EBDRsg. La difusión del proyecto ha sido estratégicamente dirigida a distintos colectivos profesionales (científico, sanitario, universitario) así como a sus destinatarios finales, los pacientes con EBDR.