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Terapias alternativas para enfermedades metabólicas hereditarias

XV Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Enfermedades raras

Investigador Principal: Alejandra Gámez Abascal

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Centro de investigación o Institución: Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa". CSIC-Universidad Autónoma de Madrid

Sinopsis

El objetivo principal de este proyecto consiste en investigar terapias alternativas para el tratamiento de ciertas enfermedades metabólicas hereditarias cuyo pronóstico es grave y el tratamiento actual no consigue corregir los daños clínicos y metabólicos producidos por el defecto genético.

Para ello las aproximaciones experimentales se enmarcan en dos líneas de investigación terapéutica complementarias:

Terapia enzimática para jarabe de arce y homocistinuria con el fin de eliminar los metabolitos tóxicos causantes del daño clínico: leucina y homocisteína respectivamente, empleando moléculas modificadas químicamente que metabolicen el exceso de estos compuestos.
Terapia individualizada con chaperonas farmacológicas para aquellas enfermedades causadas por mutaciones que alteran el correcto plegamiento de la proteína como son: aciduria metilmalónica tipo cblB y los desórdenes congénitos de la glicosilación (CDG) que potencialmente pueden ser rescatadas mediante el empleo de distintos tipos de moduladores moleculares.

Los resultados obtenidos hasta el momento son los siguientes:

En la aproximación de la terapia enzimática se está realizando un screening para seleccionar las moléculas con las propiedades biológicas y físico-químicas que permitan metabolizar el metabolito tóxico en cada enfermedad estudiada. El desarrollo de la terapia con chaperonas moleculares se está realizando paralelamente en 2 enfermedades:

La búsqueda de potenciales chaperonas farmacológicas que provoquen una actividad estabilizante de la adenosilcobalamina transferasa (ATR) responsable de la aciduria metilmalónica tipo cblB, se inició tras la puesta a punto del sistema de expresión, purificación y caracterización de la proteína ATR: así se obtuvo proteína en cantidades suficientes que está siendo ensayada en la librería comercial de compuestos MyriaScreen Diversity Collection (Sigma-Aldrich).
La segunda enfermedad candidata en esta aproximación es la que engloba los CDG. Se ha optimizado el sistema de expresión y purificación para obtener la cantidad de proteína fosfomanomutasa 2, PMM2, pura necesaria para iniciar el screening con una batería de chaperonas moleculares empleando la librería MyriaScreen Diversity Collection. Paralelamente se está realizando un extensivo estudio de mutaciones en el gen PMM2 causantes de enfermedad con el fin de caracterizar estas mutaciones encontradas en pacientes que potencialmente puedan responder a una terapia con chaperones farmacológicos.