Este proyecto propone explorar el potencial de una estrategia de terapia génica para la aciduria glutárica tipo I. La deficiencia en GCDH conlleva lesiones cerebrales, fundamentalmente localizadas en el núcleo estriado como resultado de una crisis encefalopática, ante una situación de estrés catabólico inducida por episodios febriles, vacunas o pequeñas intervenciones quirúrgicas. En el presente proyecto, hemos inducido condiciones de estrés metabólico en ratones Gcdh -/- a través de la exposición de los animales a una dieta con alto contenido en lisina (HLD). Las células GCDH no pueden metabolizar adecuadamente la lisina y como consecuencia se produce un elevado acúmulo de los metabolitos glutarilcarnitina, ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico, los cuales son neurotóxicos. La exposición de ratones Gcdh -/- a esta dieta además de inducir el acúmulo de metabolitos en diferentes tejidos, comprometió la viabilidad del 60% de los animales.

Estudiamos los efectos de la terapia en animales mantenidos en una dieta estándar o con alto contenido en lisina. Con ambas estrategias observamos la expresión de GCDH en el núcleo estriado del cerebro que se mantenía al menos hasta los 6 meses de edad. La administración mostró un efecto protector que frenaba la inducción de los tres metabolitos en el núcleo estriado como consecuencia de la HLD. El análisis histológico reveló que las lesiones estriatales que se manifestaban inducidas por HLD en forma de grandes vacuolas que crecían en número y tamaño tras la exposición prolongada, no se formaban tras el tratamiento.  Además, todos los animales tratados sobrevivieron a la dieta. Estos resultados demuestran que la terapia propuesta con terapia génica conlleva beneficios terapéuticos.