Proyectos de investigación

El síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHD), es un retraso mental ligado al cromosoma X, con grave afectación neurológica y alteraciones del metabolismo y acción de hormonas tiroideas (HT, T4/T3). Se debe a mutaciones del gen MCT8/SLC16A2 que codifica un transportador de HT. Las alteraciones neurológicas se deben a un defecto de señalización por HT en el cerebro en desarrollo. Sin embargo, el mecanismo subyacente es más complejo y apunta a alteraciones locales y temporales de la disponibilidad de T3 la forma activa.

Es imprescindible conocer estos mecanismos para comprender las consecuencias de la deficiencia del transportador MCT8.

Mediante ensayos de transcriptómica en cultivos neuronales identificamos genes regulados por HT así como las células más vulnerables a un inadecuado aporte de HT. Para cuantificar la acción de T3 analizamos la sensibilidad de estos genes, a la deleción de Mct8 y otros factores implicados en la homeostasis tiroidea en cerebro (transportadores, desyodasas y receptores nucleares) de los que disponemos de ratones knockout.

Así, definimos el papel restrictivo de MCT8 al paso de T3 (hormona activa) en la barrera hematoencefálica y la existencia de transportadores alternativos en neuronas (como el Lat2). La distinta sensibilidad de diferentes regiones cerebrales a la ausencia de Mct8 durante el desarrollo y la importancia de la generación local de T3 a partir de T4 por la Desyodasa2. La deficiencia del transportador Mct8 produce en los ratones knockout adultos un aumento del metabolismo oxidativo y de la neurotransmisión glutamatérgica y GABAérgica.

Hasta el momento las opciones terapéuticas para los pacientes AHD están muy limitadas. El derivado de T3, TRIAC, presenta una actividad similar a la T3 en fibroblastos de pacientes lo que indica que accede a la célula por transportadores alternativos. En ratones Mct8-ko el tratamiento con TRIAC suprime el estado de hipertiroidismo periférico, que es uno de los objetivos en la clínica, y así mejorar el estado general de estos pacientes pero no parece tener un efecto a nivel neurológico a las dosis terapéuticas ensayadas.