El objetivo general de este proyecto de investigación fue desvelar el posible papel neuroprotector de progranulina (PGRN) en el SNC y la influencia patogénica de mutaciones en el gen GRN que producen haploinsuficiencia, en la degeneración neuronal asociada a la Demencia Lobar Frontotemporal (DLFTTDP) una enfermedad rara de tipo genético, para la que no existe cura y de consecuencias devastadoras para los afectados y sus familias. Hemos utilizado como modelo experimental líneas linfoblastoides, obtenidas a partir de sangre periférica de individuos portadores de una mutación ancestral en la población vasca, c.709-1G>A, pacientes de DLFT y familiares no afectados, así como células neuronales, SH-SY5Y en las que se ha silenciado GRN (KD GRN).

Los datos obtenidos en linfoblastos de pacientes han mostrado que el déficit de PGRN se acompaña de un aumento de la actividad del ciclo celular y resistencia a la muerte celular, inducida por la retirada del suero, como consecuencia de un aumento de los niveles de CDK6 y de la fosforilación de la proteína de retinoblastoma (pRb). CDK6/pRb podría tratarse de una nueva diana terapéutica ya que inhibidores específicos de CDK6 rescatan la respuesta normal de la misma forma que lo hace la adición de PGRN exógena, o drogas que aumentan la expresión de PGRN.

El déficit de PGRN induce cambios importantes en los mecanismos de señalización celular así hemos encontrado una activación importante de la vía no canónica de Wnt5a, que a través de cambios en Calmodulina Kinase II y PKC es capaz de aumentar la actividad de ERK1/2.

Por otra parte, hemos desvelado que la PGRN compite con TNFα por la unión a los receptores TNF, de tal manera que en los linfoblastos de pacientes aumenta la actividad de TNF. En estas condiciones, aumenta la actividad del factor de transcripción NF-κb, que a su vez estimula la expresión de Wnt5a. La mayor parte de los resultados obtenidos en células periféricas de pacientes han sido validados en las células de neuroblastoma (GRN KD), lo que apoya la idea de que este tipo de células de pacientes constituyen un modelo interesante pare el estudio de la patogénesis de la DLFT-TDP. En este sentido, hemos podido demostrar que estas células recapitulan aspectos característicos de esta enfermedad como es la hiperfosforilación y acumulación de TDP-43 en el citoplasma, lo que nos ha permitido utilizar este modelo experimental para la evaluación a nivel preclínico de nuevos inhibidores de la fosforilación de TDP-43, diseñados y sintetizados en el CIB.