Proyectos de investigación

Este proyecto tiene como objetivo la comprensión de los mecanismos moleculares involucrados en la producción y liberación de exosomas durante el estrés celular, y de manera más específica durante las condiciones de estrés metabólico y la hipoxia.

Resultados:

1. Impacto de la hipoxia sobre la formación de exosomas.  La exposición a hipoxia aumentó la liberación de vesículas extracelulares pequeñas (EV, exosomas) en distintos tipos celulares. Los experimentos de evolución temporal en células HEK293 hipóxicas mostraron que la liberación de EV aumentaba concomitantemente con la activación de HIF1. Sin embargo, la estabilización de las proteínas HIF a través de: i) la expresión heteróloga de mutantes HIF1α o HIF2α insensibles al oxígeno en células normóxicas o ii) la inhibición química de la proteína represora prolil hidroxilasa 2 (PHD2), no aumentó la liberación de EV, lo que sugiere que la activación de HIF no es necesaria para este proceso. Confirmamos estos hallazgos en células que carecen de la proteína supresora de tumores de Von Hippel-Lindau (VHL) y, por lo tanto, expresan constitutivamente HIF2α.  En conjunto, estos datos sugieren que el aumento de la liberación de EV que se produce tras la inducción de hipoxia no está directamente asociado con la activación de la vía HIF.

2.  Papel de la proteína TP53INP2 sobre la formación de exosomas. La proteína TP53INP2 activa la formación de autofagosomas al unirse a proteínas ATG8, y su eliminación reduce pero no cancela esta actividad. TP53INP2 también promueve el secuestro de la proteína GSK3β en cuerpos multivesiculares (MVB) mediante un proceso que involucra la autofagia y la participación de los complejos ESCRT de tráfico endosomal.  La manipulación genética de TP53INP2 también promueve cambios en la producción de exosomas en distintas células. Esto sugiere que la proteína TP53INP2 es un nuevo modulador positivo de la formación y liberación de exosomas.