La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad rara (OMIM #229300, ORPHA95) que se clasifica como una neuropatía periférica hereditaria de tipo sensitivo, con herencia autosómica recesiva, y que conlleva una pérdida axonal que afecta a las fibras gruesas. Está causada por la deficiencia de una proteína, de localización mitocondrial, llamada frataxina. Esta patología no tiene todavía un tratamiento que altere la historia natural de la enfermedad neurológica.

En este proyecto se ha explorado una nueva vía de tratamiento para FRDA con la aplicación de inhibidores de fosfodiesterasas, en concreto de los compuestos rolipram y sidelnafilo, desarrollando una prueba pre-clínica en un modelo de ratón FRDA (YG8sR). Observamos que el tratamiento post-sintomático de los ratones YG8sR, con ambos compuestos, mejoró su disfunción motora, atenuando la progresión de la enfermedad. Estos resultados sugieren que los inhibidores de fosfodiesterasas pueden usarse como terapia modificadora de la enfermedad, incluso cuando se administran después del inicio de los síntomas.

Confirmamos que tanto el sildenafilo como el rolipram también mejoran el fenotipo locomotor en modelos de Drosophila melanogaster con deficiencia sistémica de frataxina, o restringida a neuronas sensitivas o propioceptivas. Estos tratamientos farmacológicos no conllevan un incremento en los niveles de frataxina. Para averiguar los mecanismos bioquímicos asociados a la acción de estos compuestos, se estudiaron 118 genes candidatos relacionados con las rutas de señalización celular mediadas por proteínas G (GPCR), utilizando el modelo ubicuo de déficit de frataxina. Los modificadores genéticos identificados se validaron en los modelos neuronales de déficit de frataxina, reduciendo a 19 los genes que modifican el fenotipo o afectan a la viabilidad de las moscas en los diferentes tipos de modelos. Nuestros resultados indican que la ruta Rock-Limk mediaría el efecto del sildenafilo, además de señalar como una nueva diana terapéutica en FRDA, el control de la dinámica del citoesqueleto de actina.