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Las mastocitosis sistémica (MS) son enfermedades clonales adquiridas en las que la mutación D816V de KIT está presente en casi la totalidad (>97%) de los enfermos adultos, tanto en los casos indolentes como en los agresivos, por lo que esta mutación no parece ser la causante de la gravedad de la enfermedad. El objetivo del proyecto fue identificar qué eventos genéticos, secundarios a la mutación D816V de KIT, están relacionados con la progresión y mal pronóstico de la enfermedad. Los resultados obtenidos han permitido concluir que la aparición de la mutación de KIT en un precursor celular muy temprano, probablemente durante el desarrollo embrionario de los pacientes, ocasiona un alto grado de infiltración (multilineal) de esa mutación en la hematopoyesis de los pacientes. Este hecho, asociado a que estos pacientes presentan alteraciones del ciclo celular y de los mecanismos anti-apoptóticos, probablemente facilita la acumulación de mutaciones genéticas algunas de las cuales pueden ser dañinas para el individuo, lo que se asocia a una elevada probabilidad de progresión a formas graves de MS (50% en los casos con células mesenquimales con la mutación de KIT frente a solo un 7% de los casos en los que las mesenquimales no tienen KIT mutado). Además, empleando un método de PCR muy preciso (88% sensibilidad y 80% especificidad) podemos identificar en un simple análisis de sangre qué pacientes tienen infiltración multilineal de la hematopoyesis por la mutación de KIT y, por tanto, saber cuáles tienen una mayor probabilidad de progresión de la enfermedad y necesitan llevar un seguimiento clínico más exhaustivo.

Para identificar en estos pacientes qué genes podrían ser dianas moleculares para una terapia dirigida se secuenció el exoma completo (mediante NGS) de 409 genes asociados a procesos de malignización en cáncer, en muestras de mastocitos patológicos y neutrófilos de 19 pacientes seleccionados. De los 61 genes en los que se detectaron mutaciones, únicamente 11 de ellos eran comunes a dos o tres pacientes, lo que indica que no existe una diana molecular común. Aun así, se abren nuevas puertas para el estudio de las rutas moleculares implicadas por si alguna en particular y/o un fondo genético específico pudiera ser el causante de que la mitad de los pacientes progresen y la otra mitad continúen con una forma indolente (leve) de la enfermedad.