Proyectos de investigación

Las porfirias constituyen una familia de enfermedades autosomales provocadas por la existencia de mutaciones en los diferentes enzimas responsables de la biosíntesis del grupo hemo. En particular, la pérdida de actividad catalítica en la uroporfirinógeno III sintasa es la responsable última de la porfiria eritropoyética congénita (CEP). Estudios anteriores han revelado que un buen número de mutaciones patogénicas desestabilizan la conformación nativa de la proteína in vitro. En el presente proyecto de investigación se han estudiado, in vivo, los cambios de estabilidad del enzima en su forma silvestre y para los mutantes patogénicos más frecuentes. Los resultados obtenidos han permitido establecer que la mutación más frecuente y la más agresiva encontrada (C73R) debe su patogeneicidad a una pérdida de la estabilidad de la proteína. La introducción de mutaciones adicionales de carácter correctivo permite reestablecer la actividad en líneas celulares eucariotas, si bien se observa la presencia de agregados proteicos.

Con el fin de establecer las bases para posibles tratamientos terapéuticos, se está estudiando el efecto de distintas "chaperonas químicas o moleculares" sobre la estabilidad in vivo de las proteínas mutantes. Se están utilizando métodos computacionales para el diseño de inhibidores de la porfobilinógeno deaminasa (el enzima precedente en la ruta metabólica) con el fin de evitar la acumulación de subproductos de biosíntesis, responsables de numerosos síntomas en los pacientes de CEP. Los resultados preliminares en esta línea de investigación han demostrado que la estabilización de la uroporfirinógeno III sintasa mediante chaperonas moleculares in vitro es factible y se ha encontrado un sitio de unión con afinidad moderada-débil.