En este proyecto se propuso avanzar en el conocimiento de las bases genéticas y moleculares de la patología del síndrome de Ellis-van Creveld (EvC) causado por mutaciones en EVC y EVC2.
Gracias a la financiación recibida se conoce que Evc y Evc2 se localizan en el cilio primario de condrocitos y osteoblastos y que son proteínas indispensables para la transducción de la vía de señalización Hedgehog (Hh) en ambos tipos celulares. La represión de la ruta Hh en ratones desprovistos de Evc altera la maduración de los condrocitos y retrasa tanto la diferenciación de los osteoblastos del collar del hueso como la formación de la espongiosa primaria. Este proyecto también ha permitido la realización de un extenso estudio epidemiológico que ha arrojado 29 mutaciones recesivas nuevas en EVC/EVC2, entre las que se encuentra una mutación recurrente en población española, y 2 cambios patogénicos nuevos en pedigrís con Weyers acrodental dysostosis. Se ha demostrado que las mutaciones dominantes Weyers, a diferencia de las mutaciones EvC (recesivas), inhiben la vía de señalización Hh en células en cultivo, dando explicación a la patología subyacente a este síndrome. Puesto que en todos los 39 casos de EvC/Weyers analizados se encontraron mutaciones en EVC/EVC2, si existe algún otro gen mutado en EvC éste debe responder por un escaso número de pacientes. Asimismo se ha descrito una nueva deleción cromosómica originada por recombinación entre elementos LINE-1 que afecta a EVC, EVC2, STK32B y C4orf6 asociada a defectos esqueléticos y retraso mental. Éste es el primer caso de pacientes con mutaciones simultáneamente en EVC y EVC2. Gracias a las colaboraciones internacionales y tecnología desarrollada durante este proyecto se ha encontrado que Osterix es un nuevo gen mutado en pacientes con osteogenesis imperfecta.