Proyectos de investigación

Nuestro grupo desarrolla estudios traslacionales para generar y caracterizar modelos animales y celulares relevantes para enfermedades metabólicas hereditarias específicas, que son enfermedades raras con una necesidad clínica de mejorar las terapias existentes. El objetivo principal de este proyecto es estudiar los mecanismos fisiopatológicos específicos que contribuyen a la progresión de la cardiomiopatía y las alteraciones neurológicas en la acidemia propiónica (AP), principales causas de mortalidad y morbilidad. En el modelo celular cardiaco, mediante estudios de electrofisiología y en colaboración con el grupo de Dra. Eva Delpón, se ha demostrado que la deficiencia en AP puede alterar las corrientes iónicas que controlan la excitabilidad cardíaca, la duración del potencial de acción y el manejo del Ca²⁺ citosólico a nivel celular, aumentando el riesgo de arritmias independientemente de la cardiomiopatía progresiva de aparición tardía inducida por la enfermedad. En el modelo de astrocitos, nuestros hallazgos indican que la activación de este tipo celular en respuesta al daño cerebral puede provocar neuroinflamación, potencialmente exacerbando el deterioro neurológico. El estudio también destaca la relevancia de varios miRNAs enriquecidos en el cerebro como posibles dianas terapéuticas para la enfermedad. Notablemente, los astrocitos de los pacientes mostraron sobre-expresión de miRNAs implicados en la inhibición de la apoptosis, lo que podría tener un papel relevante en su supervivencia, así como otros implicados en la astrogliosis. Los datos revelan, en general, defectos más pronunciados y signos de gliosis reactiva en los astrocitos inducidos derivados de PCCB en comparación con los derivados de PCCA. Finalmente, se han generado y caracterizado dos líneas de iPSCs knock-out de los genes PCCA y PCCB mediante CRISPR-Cas9. La caracterización mostró la estabilidad genética y el mantenimiento de las características de pluripotencia en estas nuevas líneas de iPSCs, que serán utilizadas en estudios futuros para generar organoides cerebrales.