Sobrepeso y obesidad son condiciones que a menudo se asocian a graves problemas de salud, frecuentes y de difícil tratamiento, por lo que es importante avanzar en su prevención. Factores relacionados con la dieta en las primeras etapas de la vida pueden afectar la susceptibilidad a la obesidad y sus secuelas metabólicas en la edad adulta. Los mecanismos de esta programación incluirían cambios del estado de metilación del ADN y en el desarrollo de estructuras anatómicas importantes para el control del equilibrio energético, como ciertos centros cerebrales o los propios depósitos de tejido adiposo. Ambos son ejemplos de mecanismos epigenéticos. En los depósitos de tejido adiposo, en concreto, aspectos como el número de adipocitos y preadipocitos (celularidad), la capacidad relativa de los adipocitos de almacenar nutrientes o, alternativamente, quemarlos para producir calor (termogénesis), o la inervación del tejido por el sistema nervioso simpático (que favorece la lipólisis y la termogénesis) son importantes características que pueden quedar programadas tempranamente.
El objetivo general de este proyecto ha sido ahondar en la nutriepigenética del control de la adiposidad corporal, fundamentalmente en mecanismos de programación de la susceptibilidad a la obesidad sensibles a componentes alimentarios concretos administrados durante la lactancia. Nos ha interesado especialmente la posible contribución de cambios en la capacidad de expansión y el perfil metabólico del tejido adiposo blanco (TAB), en vista de que la celularidad del TAB queda fijada en la infancia/adolescencia y de que la emergencia en TAB de los denominados adipocitos brite (brown-in-white), con capacidad oxidativa y termogénica incrementada semejante a la de los adipocitos marrones, puede proteger frente a la obesidad. En diferentes modelos animales, hemos estudiamos si y de qué manera intervenciones nutricionales que se asocian a diferencias en la propensión a la obesidad impactan sobre (i) el estado de metilación de genes importantes en el metabolismo energético y lipídico y (ii) el desarrollo temprano y propiedades metabólicas del TAB, en particular su potencial de marronización.
De los resultados del proyecto destacamos los siguientes:
- La suplementación con leptina durante la lactancia puede revertir la mala programación de la estructura y función del TAB asociada a una malnutrición materna durante la gestación. Las crías de ratas sometidas a restricción calórica moderada durante la gestación presentaron una menor inervación simpática del TAB y una menor expresión en TAB de genes relacionados con el metabolismo lipídico, y el tratamiento con leptina por vía oral revirtió estas y otras alteraciones. Estos resultados apoyan la importancia de la ingesta de leptina durante la lactancia, teniendo características claras de nutriente esencial, y proporcionan una estrategia para tratar y/o prevenir la tendencia programada a la obesidad derivada de una inadecuada nutrición fetal.
- En ratas lactantes, el beta-caroteno (BC) dietético es absorbido y parcialmente metabolizado, y BC y vitamina A preformada (retinol) tienen diferente impacto sobre el TAB en desarrollo: efectos de la vitamina A preformada que exacerban el desarrollo de obesidad hiperplásica ante una dieta obesogénica en la edad adulta no se observaron con una suplementación equivalente de vitamina A en forma de BC. Paralelamente a ello, BC y vitamina A preformada afectaron de manera diferencial la metilación de sitios CpGen el promotor del gen para el PPARg, que es un importante regulador de la diferenciación de los adipocitos. Se sugiere que los suplementos de BC podrían servir para reponer de manera efectiva las reservas hepáticas de vitamina A en bebes/niños con deficiencia, evitando eventuales efectos no deseados de la suplementación temprana con vitamina A preformada sobre la susceptibilidad a la obesidad.
- El tratamiento oral durante la lactancia con resveratrol o ribósido de nicotinamida-activadores ambos de sirtuína 1, un importante modulador metabólico-aumenta el potencial de marronización del TAB en ratones jóvenes y este efecto persiste y se traduce en mayores niveles de expresión de marcadores de adipocitos brite en TAB en la edad adulta, asociado a adipocitos más pequeños y más ricos en mitocondrias, y a resistencia al desarrollo de obesidad dietética. Junto con ello, hemos encontrado cambios por efecto de los tratamientos en el estado de metilación de genes marcadores de los adipocitos brite, que favorecerían su expresión.
- Cambios en el patrón de metilación en TAB e hígado de genes relacionados con el control de la adiposidad corporal se asocian a la mejora de parámetros metabólicos inducida por estrategias dietéticas anti-obesidad, como las basadas en la suplementación con calcio o calcio y ácido linoleico conjugado, aplicadas a animales adultos.
Estos resultados son de interés en los campos de la obesidad, la nutrición, la adipobiología y la biología del desarrollo, entre otros. Pueden además contribuir al desarrollo de alimentos para etapas vitales tempranas funcionales en la prevención de la obesidad por estar enriquecidos en nutrientes capaces de modular el desarrollo temprano y la capacidad de marronización del tejido adiposo, con efectos a largo plazo.
Publicaciones generadas*:
- Mušinovic H, Bonet ML, Granados N, Amengual J, von Lintig J, Ribot J, Palou A. Mol NutrFood Res. 2014;58(11):2157-65. doi: 10.1002/mnfr.201400457
- Konieczna J, Palou M, Sánchez J, Picó C, Palou A. Int J Obes (Lond). 2015;39(6):959-66. doi: 10.1038/ijo.2015.22.
- Bonet ML, Canas JA, RibotJ,Palou A. Arch BiochemBiophys. 2015;572:112-25. doi: 10.1016/j.abb.2015.02.022.
- Bonet ML, Oliver P, Palou A. BiochimBiophysActa. 2013;1831(5):969-85. doi: 10.1016/j.bbalip.2012.12.002.
- Palou A, Bonet ML. NutrHosp 2013; 28 (Supl. 5): 144-153. doi: 10.3305/nh.2013.28.sup5.6930.
(* más una en fase de revisión y tres en fase de preparación).
