Esta patología requiere conocer en profundidad los mecanismos que gobiernan el crecimiento de los huesos. El ser humano nace con un esqueleto completo que se va desarrollando hasta alcanzar su madurez física en la adolescencia. Del tamaño conjunto que alcancen los huesos que forman la osamenta dependerá la estatura.
El crecimiento se produce por los extremos. Los huesos crecen principalmente por ellos y lo hacen de acuerdo a un proceso genéticamente determinado por unas células llamadas condrocitos. Estas células, que se alojan en el cartílago de la comúnmente llamada cabeza de los huesos, se multiplican, se organizan en columnas, se hipertrofian y mueren, dejando el espacio para que el hueso se consolide, se calcifique, y tenga la apariencia que todos conocemos. El ciclo se acompasa con el correcto desarrollo de los músculos y los tendones.
La correcta maduración de los condrocitos depende de unas moléculas que actúan como semáforos y que controlan que el camino que han de recorrer estas células -y, por tanto, que el hueso alcance el tamaño adecuado- sea el correcto y no se pase de un estado a otro (multiplicación, organización en columnas, hipertrofia y formación del hueso) antes de tiempo.
En concreto nuestro tamaño está determinado por el funcionamiento de un gen que controla el crecimiento de los huesos (el gen del receptor de FGFR3). Una mutación que altere su desarrollo producirá malformaciones. El tratamiento estas enfermedades pasa por comprender en detalle todos los aspectos moleculares que rigen su funcionamiento.
El control de este gen o el control de la proteína que codifica está alterada en los pacientes con acondroplasia debido a que funciona en exceso. Si la hiperactividad de esta proteina se ralentiza o evita, el crecimiento del hueso será el adecuado y, por consiguiente, el individuo crecerá con normalidad.
Nuestro abordaje se fundamenta en el estudio de una molécula conocida con el nombre de Ap4A. Esta sustancia es capaz de conseguir alargar la vida de un condrocito acondroplásico y, por lo tanto, hacer que se parezca más a uno sano. Paralelamente otro abordaje ha sido el empleo de moléculas con la estructura de la vitamina B, el piridoxal fosfato. Dos moléculas, denominadas PPADS y PPNDS, evitan que el receptor FGFR3 se pueda activar en las células enfermas, y sin dicha activación no hay efecto negativo sobre el crecimiento, por lo que potencialmente el hueso crecerá con normalidad.
Nuestra intención es el estudio de los mecanismos que conducen a la etapa inmediatamente anterior a la muerte del condrocito, puesto que si conseguimos evitar la muerte de esta célula lograremos que el hueso pueda crecer más y que por consiguiente la talla del individuo aumente.
Ese proceso anterior a la muerte celular del condrocito se denomina hipertrofia (las células se hinchan) y se caracteriza por consiguiente por un aumento de volumen de la célula. Hemos podido comprobar que los cambios en el tamaño de las células cuando tienen acondroplasia puede ser frenado cuando se les administra Ap4A. Este hecho está ligado al movimiento del ion cloruro. Las células acondroplásicas se hipertrofian cuando existe una entrada masiva de cloro puesto que este ion lleva acompañado el trasiego de agua.
Cuando aplicamos la molécula Ap4A la entrada de cloro disminuye, las células no se hinchan y como consecuencia existe un aumento en la supervivencia celular. Que vivan más, permitirá, en principio, que el cartílago del hueso pueda desarrollarse con normalidad para darle el tamaño adecuado al hueso.
Asimismo, debemos conocer no solo como se regula la entrada del ion cloruro, sino también de qué modo entra el agua en estas células enfermas. En este sentido, hemos podido comprobar que existe una proteína llamada acuaporina-1 que permite el flujo de agua entre el interior y el exterior de estas células. Pues bien, la aplicación del Ap4A hace que el número de moléculas transportadoras de agua, es decir de acuaporinas, disminuya en la membrana. Al haber menos trasnportadorespara el agua el líquido elemento no entra en tanta cantidad y las células no se hiperftrofian. En resumen, al Ap4A regula no solo el movimiento del ion cloruro sino que también el flujo neto de agua por lo que las células no se hipertrofian y viven más tiempo.
Se han obtenido efecto similares con los análogos de la vitamina B, el PPADS y el PPNDS. Por ello, el siguiente paso consistirá en el ensayo en un modelo animal con acondroplasia de estas moléculas para ver si los efectos beneficiosos observados en células en cultivo, es decir, "in vitro", se corroboran "in vivo". Este es un gran reto que estamos dispuestos a asumir puesto que es necesario dotar de fármacos a un grupo de personas cuya única aproximación a tener una talla normal es la cirugía.
