Este trabajo se realizó durante su estancia postdoctoral en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. Esta estancia fue apoyada con una Beca de la Fundación Ramón Areces para Estudios Postdoctorales en la XXI Convocatoria de Becas para Ampliación de Estudios en el Extranjero en Ciencias de la Vida y de la Materia. Jiménez Schuhmacher nos explica su descubrimiento.
Para atracar un banco hace falta más de una persona. Uno es el cerebro que coordina todo, pero éste necesita ayuda. En su equipo debe haber alguien que espere con un vehículo en la puerta, otro que amordace al guardia y con lo complicadas que son las cajas fuertes de hoy en día… un soldador y un informático. Por lo menos. El cáncer es un crimen celular organizado. Como en todo gran golpe hay un jefe, las células tumorales, pero no son las únicas. En un tumor existen células normales que son engañadas por las células tumorales y explotadas en su propio beneficio. Así, encontramos vasos sanguíneos que aportan nutrientes y oxígeno, o unas células que le dan soporte que se llaman fibroblastos.
Además las células del sistema inmune, los policías del cuerpo, están compinchados y en lugar de atacar al tumor le protegen y ayudan a expandirse. Muchas otras completan el asalto. Existe un diálogo molecular entre ellas, se comunican e intercambian factores de crecimiento. A todo el equipo que apoya y rodea al tumor se le conoce como el microentorno tumoral.
Durante décadas los investigadores se han centrado en estudiar cómo atacar a las células tumorales, en caracterizar todas sus alteraciones genéticas, intentar entender qué vuelve a una célula normal en tumoral. Pero para un tumor cerebral, el Glioblastoma Multiforme, estas aproximaciones han fallado estrepitosamente y por desgracia muchos de estos pacientes fallecen en menos de un año. Sus opciones terapéuticas apenas han cambiado en los últimos 50 años.
Mi investigación siguió una estrategia diferente. Observé que en los gliomas se acumulan macrófagos, unas células del sistema inmune. Y comprobé que su número aumenta con la malignidad de los gliomas.
Los macrófagos normalmente son la primera barrera del sistema inmune. Cuando te haces un corte son los primeros en acudir e intentar evitar una infección. Se comen agentes patógenos y activan a otros miembros del sistema inmune, como a los linfocitos, para que acudan a terminar con la infección. Esta es su función o estado "clásico". Una vez se ha ganado la batalla al patógeno los macrófagos ayudan a recomponen el campo de batalla, atraen nuevos vasos sanguíneos y le dicen al sistema inmune que se largue. Se dice cuando se comportan así que presentan un estado "alternativo". Cuando los macrófagos llegan a un tumor suelen hacerlo en su forma clásica. El crimen va siempre un paso por delante y las células tumorales enseguida les engañan para que activen su estado alternativo. De este modo los macrófagos degradan todo lo de su alrededor para que el tumor se expanda, atraen vasos sanguíneos y despistan a la policía, al sistema immune.
Estas observaciones se reproducían en un modelo de ratón para el glioblastoma multiforme. Aumentaba el número de macrófagos con su malignidad y se encontraban en el estado alternativo. Determiné que las células tumorales entregan el factor de crecimiento CSF-1 a los macrófagos. Este factor es muy importante para que los macrófagos vivan, crezcan y proliferen. A cambio los macrófagos asociados al tumor les protegen y otorgan otros factores de crecimiento que hacen que se multipliquen las células tumorales. CSF-1 se une a un receptor para estimular al macrófago. Estaba descrito que la activación de CSF-1R es esencial para la supervivencia y proliferación de los macrófagos. Nuestro grupo pensó que podrían interrumpir el diálogo molecular empleando un inhibidor experimental frente al receptor de CSF-1 (CSF-1R) en la superficie del macrófago. Este inhibidor fue concebido para tratar la artritis atacando a unos primos de los macrófagos que precisan de la activación de este receptor para vivir y crecer. Este fármaco debería matar a los macrófagos.
Tratamos ratones con tumores cerebrales con este inhibidor de CSF-1R y observamos que éstos vivían muchísimo más. Al final del ensayo, tras 6 meses de tratamiento, más de la mitad estaban vivos. Apenas sobrevivieron durante 4 semanas los ratones control, tratados con vehículo, un equivalente al placebo en humanos.
Para analizar en detalle qué estaba pasando tratamos un segundo grupo de ratones durante una semana. Antes de comenzar y al finalizar el tratamiento hicimos una resonancia magnética para determinar el tamaño del tumor. ¡El resultado era espectacular! Mientras el tumor crecía en los ratones sin tratar hasta en 10 veces su tamaño en tan sólo una semana, los tratados presentaban una reducción muy importante de su volumen. Analizamos qué le ocurría al tumor al microscopio y vimos que había menos células tumorales. Además éstas se multiplicaban menos y muchas se suicidaban mediante un mecanismo que se llama apoptosis.
Sorprendentemente observamos que los macrófagos seguían ahí. Mediante análisis de expresión global de sus genes determinamos que los macrófagos ya no presentaban un estado alternativo, habían cambiado su polarización y ahora atacaban al tumor. A partir de estos análisis genéticos determinamos una firma genética que podría ayudar a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de esta terapia.
La figura ilustra a un macrófago como se representaba en la popular serie de televisión "Erase una vez la vida" siendo re-educado
Este trabajo abre una nueva manera de pensar, debemos buscar estrategias que "re-eduquen" el microentorno tumoral para ganar unos aliados, unos infiltrados, en la lucha contra el cáncer. Esta estrategia podría probarse en diversos tipos tumorales en los que se observa un acúmulo de macrófagos. Estos resultados han animado a varias instituciones de los EEUU a involucrarse en ensayos clínicos con este tipo de inhibidores para el tratamiento del GBM. Deseamos la mejor suerte a estos ensayos clínicos.
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